Zwei Jahrzehnte sind vergangen, seit die dämonischen Fürsten Diablo, Mephisto und Baal die Welt Sanktuario in einem Zug der Zerstörung durchstreiften, um die Menschheit ihrem unheiligen Willen zu unterwerfen. Wer diese Stellvertreter des Bösen jedoch selbst bekämpft hat, dessen Erinnerung schwindet nur langsam.

Als Deckard Cain zu den Ruinen der Kathedrale von Tristram zurückkehrt, um nach neuen Wegen zu suchen, das Böse zu zerstören, stürzt ein feuriger Schicksalsbote vom Himmel herab und schlägt genau dort ein, wo einst Diablo die Welt betrat. Dieses Feuer lässt ein uraltes Übel erwachen und fordert die Helden Sanktuarios auf, die sterbliche Welt gegen die sich erhebenden Mächte der Brennenden Höllen erneut zu verteidigen.

Diablo, der Fürst des Schreckens, wurde tief unter der Kirche Tristrams von einem tapferen Helden geschlagen. Doch der Held von einst ist verschwunden, stattdessen wurde aus ihm ein dunkler Wanderer, der Tod und Zerstörung auf seinem Weg durch die Welt von Sanktuario hinterlässt. Erneut wird ein Held gebraucht, der sich den Scharen der Anhänger von Diablos bösen Brüdern stellt und den Wanderer aufhält, bevor sich sein düsteres Schicksal erfüllt.